vendredi 28 octobre 2011

L’affaire du Mediator

Emilio La Rosa

Le Mediatorâ (benfluorex) est un amphétaminique dérivé de la fenfluramine (Ponderalâ) et fabriqué par les Laboratoires Servier dont la mise sur le marché remonte à 1976. La fenfluramine avait été retirée du marché en 1997, en raison de ses effets secondaires graves au niveau du cœur et du poumon[1]. Toutefois, le Mediatorâ continua son parcours en mettant en veilleuse ses effets anorexiques, qui le rapprochent de ses « cousins germains » la fenfluramine (Ponderalâ) et la dexfenfluramine (Isomérideâ).
L'Isomeride® (dexfenfluramine) est un médicament anorexigène, fabriqué par les laboratoires Servier, mis sur le marché en novembre 1985 et interdit en 1997, à la suite de la découverte des effets secondaires graves. En 1995, des études montraient la survenue de complications pulmonaires graves (hypertension pulmonaire) et d'autres publiées, en 1997, remarquèrent la présence de lésions valvulaires cardiaques. Il était prescrit, comme coupe-faim, à plus de 7 millions de personnes.

La Commission de l’Inspection générale des affaires sociales[2] (IGAS) souligne que « …le benfluorex est un anorexigène puissant et même très puissant chez l’animal ». De plus, le benfluorex dans l’organisme se transforme en norfenfluramine, métabolite accusé de provoquer des lésions valvulaires cardiaques et de l’hypertension artérielle pulmonaire. Et, donc, malgré l'accumulation de preuves, aucune mesure à l'encontre du Mediatorâ ne fut mise en place et il continuera à être prescrite, en France, jusqu'en novembre 2009. En 33 ans de commercialisation (1976--2009), les Laboratoires Servier ont vendu en France 145 millions de boîtes de 30 comprimés dosés à 150 mg de benfluorex[3], et dans la période 2002-2009, l'assurance-maladie française a remboursé 45 millions de boîtes de Mediatorâ pour un montant de plus de 176 millions d'euros[4]. Or, ce médicament a été surtout prescrit comme coup faim, c'est-à-dire en dehors des indications autorisées (hors AMM).



Depuis 1997, année de la publication dans la revue Prescrire[5]  des avertissements sur les effets nocifs du Mediatorâ et de son interdiction du marché américain, les preuves se sont accumulées sans que les autorités réagissent convenablement. En 2003, une publication scientifique espagnole[6] remarquait l’association entre le Mediatorâ et les lésions valvulaires cardiaques, la même année, cette molécule était retirée du marché espagnol, et en Italie, le renouvellement de sa commercialisation (AMM) n’a pas été demandé par les Laboratoires Servier. La France a attendu dix ans de plus que les États-Unis et six ans de plus que l'Espagne pour le retirer du marché. La Commission de l'IGAS remarque que les Laboratoires Servier avaient connaissance dès les années 1960 que la fenfluramine (Pondéralâ) provoquait des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) chez l'animal, et que ce médicament et la dexfenfluramine (Isomérideâ) étaient « …suspectées dans l'apparition de cas de HTAP chez l'homme respectivement depuis 1981 et 1992.



Cette longue commercialisation du médicament a provoqué une catastrophe sanitaire. C'est comme si deux ou trois avions avec trois cents personnes abord s'étaient écrasées suite à des erreurs commises par les contrôleurs ! On estime entre 500 à 1000 le nombre de personnes décédées à cause du médicament. Cependant, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé[7] rapporte les résultats d'une étude réalisée par la sécurité sociale qui montre que l'on pourrait attribuer au Mediatorâ autour de 465 décès (après un suivi de 5,5 ans), 3 500 hospitalisations pour insuffisance valvulaire (après quatre ans de suivi), et 1750 chirurgies cardiaques (après quatre ans de suivi). Mais cette étude considère que les chiffres sont sous-estimés.



En France, on considère qu’environ 2 millions de personnes ont pris ce médicament et que 20% des prescriptions étaient hors AMM, notamment utilisées comme coup faim pour perdre du poids[8]. Nous avons déjà signalé que les Laboratoires Servier avaient fait d'énormes efforts pour cacher les effets anorexigènes du Mediator®, qui l'apparentaient aux fenfluramines. Mais malgré cela, il a été souvent prescrit comme coupe-faim. Le chiffre de 20% est probablement sous-estimé du fait qu’un certain nombre de médecins n’écrivaient pas la mention « NR » (non remboursable)  sur l’ordonnance. Comment expliquer ce pourcentage non négligeable de prescriptions hors AMM ? La réponse peut se trouver dans les résultats de l’enquête réalisée par l’Observatoire de la visite médicale de la revue Prescrire, que nous avons déjà décrit.

On peut se demander pourquoi les autorités sanitaires du médicament ont manqué d’efficacité et de discernement pour mettre en place la procédure du retrait de ce médicament. La commission de l’IGAS sur le Mediatorâ avance une partie de la réponse : « A aucun moment pendant cette longue période, aucun des médecins experts pharmacologues, internes ou externes à l’Agence[9] n’a été en mesure de conduire un raisonnement pharmacologique clairvoyant et d’éclairer ainsi les choix des directions générales successives[10]. » Autrement dit, les médecins experts n’ont pas été capables de faire un travail efficace et correct. Existerait-il des conflits d'intérêts entre ces experts et le laboratoire incriminé ? Si c'est le cas, pourquoi les recommandations de l'Afssaps sur les conflits d'intérêts n'ont pas étaient appliquées. En effet, l’agence proposait d’ « aller plus loin dans la transparence de la gestion des conflits d’intérêt des experts intervenant pour le compte de l’Agence en développant des indicateurs liés à cette exigence[11]. »



Des médicaments sur la sellette



Le dextroproxyphène est un antalgique opiacé qui a une structure chimique proche de la méthadone et qui peut provoquer, en cas d’utilisation prolongée, une dépendance. Cette molécule associée au paracétamol est connue sous le nom de Di-antalvicâ. L’association dextropropoxyphène / paracétamol (DXP/PC) est commercialisée en France depuis 1964 et est indiquée dans les douleurs modérées ou intenses.

En 2004, la Suède et le Royaume-Uni l’ont retiré du marché en raison du nombre de décès provoqués par des intoxications volontaires (tentatives de suicide) ou accidentelles.

En France, une enquête menée dans le réseau des centres antipoison et de toxicovigilance (2005) signale une mortalité inférieure à celle de la Suède et du Royaume-Uni, mais l'étude est contestée par la revue Prescrire[12] : «On ne sait pas comment ces centres ont pu étudier les patients chez lesquels le médicament n’avait pas été suspecté avant le décès, ni comment ont été étudiés les patients âgés, pourtant très exposés, ni comment les notifications de pharmacovigilance ont été prises en compte ». Une autre enquête montre que la toxicité du DXP est plus grave que celle de la codéine, mais moins grave que celle du tramadol. Ce médicament est un antalgique de la famille des opiacés, prescrit pour combattre la douleur.

Pour l'Afssaps[13], ces études ne permettent pas de retirer le produit du marché et, elle considère « …que ces données ne justifiaient pas de mesures de restriction ou de remise en cause de l'usage du DXP… » Cependant, l’agence recommande la poursuite de la surveillance des risques d’intoxication aiguë pour l’ensemble des antalgiques de pallier.

Toutefois, l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) propose le retrait de l’association DXP/PC de façon progressive car elle considère que les preuves d’efficacité thérapeutique du médicament sont insuffisantes au regard du risque mortel, en cas de surdosage volontaire ou accidentel. Après cette recommandation, l’Afssaps a décidé de retirer tous les médicaments contenant le dextropropoxyphène le 1er mars 2011.

Le buflomédil (Fonzylane®) est un médicament vasodilatateur sans aucun intérêt thérapeutique scientifiquement prouvé. De plus, ses effets nocifs d’ordre cardiaque ou neurologique peuvent être mortels, surtout en cas de doses élevées ou inadaptées chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale. En France, seul le comprimé de 300 mg de buflomédil a été retiré du marché le 28 novembre 2006, suite aux résultats des deux enquêtes qui montrent des effets secondaires graves au niveau neurologique (myoclonies, convulsions, état de mal épileptique) et cardiovasculaire (hypotension, troubles du rythme, arrêt cardiaque). Ces effets sont surtout provoqués par un surdosage ou un mésusage du médicament (non-respect des indications, contre-indications, ou posologie inadéquate chez le sujet âgé ou la personne atteinte d'insuffisance rénale), mais également à cause d'intoxication volontaire ou accidentelle. La plupart des intoxications volontaires sont survenues avec le comprimé de 300 mg[14].



Le nimésulide (Nexen®) est un anti-inflammatoire non stéroïdien dont les effets secondaires hépatiques (hépatites) sont connus depuis le début de sa commercialisation. Ce médicament présente un risque deux fois supérieur de complications hépatiques graves qu’un autre type d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. On observe ces complications, avec des doses habituelles du nimésulide, surtout chez les jeunes femmes et dans les quinze premiers jours du traitement.

Le 18 mars 2002, les autorités sanitaires finlandaises l’avaient interdit suite à 66 cas de complications hépatiques, dont deux greffes du foie et un décès. Quelques semaines plus tard, l’Agence du médicament espagnol arrêtait aussi sa commercialisation, après avoir constaté une trentaine de cas d’atteintes hépatiques dont trois décès[15].

En 2003, les autorités sanitaires finlandaises avaient demandé à l’Agence européenne du médicament (EMEA) une réévaluation du rapport bénéfice/risque du nimésulide. Celle-ci avait considéré le rapport bénéfice/risque positif dans le respect des conditions d’emploi (indication, contre-indication, posologie) du nimésulide.

En 2007, l’Agence européenne réexamine la question avec les nouvelles données disponibles en Europe et conclut qu’elles ne permettent pas de retirer l’autorisation de mise sur le marche du médicament, mais qu’une meilleure information aux médecins et aux patients s’impose, ainsi qu’une limitation du traitement à 15 jours et une contre-indication de prescription chez les alcooliques et en cas d’association avec d’autres produits hépatotoxiques[16].

En 2008, la Commission européenne d'autorisation de mise sur le marché, à la demande de la revue Prescrire, publie un rapport qui signale la survenue de complications hépatiques chez 500 personnes, dont un certain nombre a eu une transplantation du foie.

 Ce médicament a été retiré du marché en Belgique, l'Irlande, argentine, Singapour. Malgré cette réalité, il est toujours commercialisé en France[17].







[1] HM Connolly, JL Crary, MD McGoon, DD Hensrud, BS Edwards, WD Edwards et al. « Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine », N Engl J Med, 1997; 337: 581-588, et MA Khan, CA Herzog, JV St Peter, GG Hartley, R Madlon-Kay, CD Dick et al. « The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-supressant drugs », N Engl J Med 1998; 339:713-718.
[2] A-C Bensadon, E Marie, A Morelle, Enquête sur le Mediator®, Inspection générale des affaires sociales (IGAS), Paris, Janvier 2011.
[3] AFSSAPS, Compte rendu de la séance extraordinaire de la commission nationale de pharmacovigilance sur les spécialités à base de benfluorex. http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Points-d-information/Le-Mediator-R-chlorhydrate-de-benfluorex-Point-d-information/(language)/fre-FR. Consulté le 21 janvier 2011.
[4] Caisse nationale d'Assurance maladie "Médicam 2006" et « Medicam 2004-2009 ». Site www.ameli.fr, consulté le 19 janvier 2011.
[5] « Benfluorex-Mediator®. Benfluorex antidiabétique? », Prescrire 1997 ; 17 (173) : 326-328, et « Benfluorex-Mediator®. Benfluorex pour quoi faire? », Prescrire 1997 ; 17 (179) : 807-809.
[6] J Rafel Ribera, R Casañas Muñoz, N Anguera Ferrando, N Batalla Sahún, A Castro Cels, R Pujadas Capmany, « Valvulopatía cardíaca asociada al uso de benfluorex », Rev Esp Cardiol 2003;56(2):215-6.
[7] Afssaps, Compte rendu de la séance extraordinaire de la commission nationale de pharmacovigilance sur les spécialités à base de benfluorex. op. cit.
[8] Afssaps, Suspension de l’autorisation de mise sur le marché des spécialités contenant du benfluorex (MEDIATOR et génériques).
[9] Le rapport de l’IGAS se réfère à l’agence du médicament, devenue plus tard l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de Santé (Afssaps).
[10] A-C Bensadon, E Marie, A Morelle, Enquête sur le Mediator®, Rapport définitif, IGAS, janvier 2011.
[11] Bilan conjoint Etat/Afssaps établi par le Comité de suivit et d’évaluation dans la mise en œuvre, en 2008, du contrat de performance 2007-2010 de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Afssaps Juin 2009. In A-C Bensadon, E Marie, A Morelle, Enquête sur le Mediator®, Rapport définitif, IGAS, janvier 2011.
[12] « Dextropropoxyphène (Di-Antalvic° ou autre) : encore des décès ! », Prescrire 2007 ; 27 (282) : 274.

[13] Afssaps, Fin de réévaluation européenne - Retrait progressif de l’association dextropropoxyphène / paracétamol – Communiqué 25/06/2009. http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Communiques-Points-presse/Fin-de-reevaluation-europeenne-Retrait-progressif-de-l-association-dextropropoxyphene-paracetamol-Communique/(language)/fre-FR. Consulté le 21 janvier 2011.

[14] Afssaps, Pharmacovigilance et la sécurité d’emploi du buflomédil, Lettre destinée aux professionnels de santé (30/11/2006), http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-aux-professionnels-de-sante/Pharmacovigilance-et-la-securite-d-emploi-du-buflomedil/(language)/fre-FR. Consulté le 21 janvier 2011.

[15] Afssaps, Nexen® (Nimésulide) : Suspension de commercialisation en Espagne,06/05/2002. http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Communiques-Points-presse/NEXEN-R-Nimesulide-Suspension-de-commercialisation-en-Espagne. Consulté le 21 janvier 2011.

[16] Afssaps, Nimesulide : Conclusions de la réévaluation européenne, 21/09/2007. http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Communiques-Points-presse/Nimesulide-Conclusions-de-la-reevaluation-europeenne/(language)/fre-FR. Consulté le 21 janvier 2011.
[17] « Nimésulide : encore des patients exposés à des hépatites graves », Prescrire 2011 ; 31 (327) : 22-23.

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